Utilizziamo i cookie per migliorare la tua esperienza.Continuando a navigare su questo sito acconsenti all'uso dei cookie da parte nostra.Ulteriori informazioni.Poiché il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave si è rapidamente diffuso in quasi tutti i paesi del mondo, gli operatori sanitari hanno cercato disperatamente farmaci prontamente disponibili che potessero potenzialmente curare le persone infette, in particolare tra cui gli inibitori della RdRp.Credito immagine: Andrii Vodolazhskyi/Shutterstock.comL'ampia diffusione di molti virus è in gran parte attribuita ai loro genomi di acido ribonucleico (RNA) in rapida mutazione che consentono all'infezione di persistere nonostante le sfide poste dalle cellule ospiti.All'interno del genoma dell'RNA dei virus esiste l'RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), un enzima altamente versatile che aiuta nella sintesi dell'RNA catalizzando la formazione di legami fosfodiestere dipendenti dal modello di RNA.La mancanza di attività esonucleasica durante il processo di sintesi dell'RNA fa sì che RdRps abbia un alto tasso di errore di copia, che è stimato intorno a 10-4.Sebbene le mutazioni siano generalmente considerate sfavorevoli alle cellule ospiti, la popolazione virale della progenie dei virus a RNA beneficia di un aumento dei tassi di mutazione.Poiché questi virus mutano sotto pressioni estreme causate dalla fisiologia di difesa dell'organismo ospite, le varianti in grado di resistere a questi fattori ambientali sopravvivono.Di conseguenza, la progenie del virus più letale e resistente può continuare a riprodursi senza l'interferenza delle cellule immunitarie degli organismi.Il significato clinico della prevenzione dell'attività di RdRp ha portato allo sviluppo di numerosi inibitori che sono stati usati per trattare un'ampia gamma di virus a RNA, tra cui Ebola, il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e il virus Zika.Sebbene gli inibitori della RdRp possano ottenere questi effetti antivirali attraverso diversi meccanismi, un modo notevole in cui questi farmaci arrestano il processo di replicazione del genoma virale dell'RNA è competere con l'adenosina trifosfato.Una volta metabolizzati, questi inibitori della RdRp competono con le molecole di ATP virale per l'incorporazione nel filamento di RNA nascente.Una volta che il farmaco RdRp sostituisce l'ATP nel nuovo filamento, il processo di sintesi dell'RNA viene interrotto, impedendo così l'ulteriore replicazione del virus.Sebbene molti virus, in particolare i coronavirus, siano dotati di un potente processo di correzione di bozze che normalmente può scartare gli analoghi nucleosidici indesiderati, è stato scoperto che alcuni inibitori della RdRp mantengono la loro attività antivirale superando questo processo di correzione di bozze.I coronavirus umani come il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave sono costituiti da proteine strutturali, tra cui la proteina spike (S) che circonda la superficie esterna della particella virale e le conferisce il suo aspetto simile a una corona , così come il nucleocapside (N), la matrice (M) e l'involucro (E).Oltre a queste proteine strutturali, i coronavirus umani sono costituiti anche da varie proteine non strutturali come le proteasi nsp3 e nsp5, nonché RdRp.Come molti altri farmaci che sono stati utilizzati per combattere i virus a RNA, anche gli inibitori di RdRp sono stati studiati e hanno dimostrato un successo unico nell'eliminazione di SARS-CoV-2.Diversi studi in vitro e in vivo hanno studiato l'efficacia di diversi inibitori di RdRp per il trattamento dei coronavirus umani, incluso SARS-CoV-2.Tipicamente, gli studi in vitro forniranno informazioni sulla concentrazione efficace semimassima (EC50), che è un valore che rappresenta la concentrazione del farmaco responsabile della metà della risposta massima che si verifica, che, in questo caso, sarebbe l'attività antivirale .Allo stesso modo, la concentrazione semimassima dell'inibitore (IC50) informerà i ricercatori della concentrazione del farmaco che si traduce in metà dell'effetto di inibizione del picco del farmaco contro alcune funzioni virali.Quando entrambi i valori EC50 e IC50 sono bassi, è possibile determinare un'elevata potenza del farmaco.Uno studio ha dimostrato che gli inibitori di RdRp utilizzati contro SARS-CoV-2 nelle cellule Vero E5 hanno determinato valori di EC50 compresi tra 0,77 µM e 109,5 µM.Una volta che i dati in vitro sono stati confermati e sono stati trovati bassi valori di EC50 e IC50, gli studi sugli animali vengono utilizzati per indagare ulteriormente su come questi farmaci possono combattere il virus e proteggere dalle patologie associate.Tipicamente, studi in vivo sui coronavirus sono stati condotti su specie di topi transgenici e macachi rhesus.In uno studio di Williamson et al., l'inibitore RdRp è stato utilizzato per trattare la SARS-CoV-2 nel modello del macaco rhesus e ha impedito con successo ai soggetti di sperimentare uno qualsiasi dei segni classici associati a questa malattia respiratoria.Inoltre, i soggetti del test che hanno ricevuto l'inibitore della RdRp avevano infiltrati polmonari ridotti nelle loro radiografie e titoli virali più bassi nei campioni di lavaggio broncoalveolare raccolti già 12 ore dopo il primo trattamento.Remdesivir è un analogo nucleosidico antivirale remdesivir è stato testato in diversi studi clinici ed è attualmente (marzo 2021) l'unico farmaco a ottenere la piena approvazione della FDA per il trattamento del COVID-19, ottenendo l'approvazione nell'ottobre 2020.Tuttavia, i risultati degli studi sono stati contrastanti, con molti esperti che non sono rimasti convinti dei vantaggi.L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato di non utilizzare il farmaco per COVID-19 nel novembre 2020 e uno studio globale randomizzato nel febbraio 2021 ha rilevato che remdesivir ha avuto scarsi o nessun effetto se utilizzato su pazienti ospedalizzati con COVID-19.Tuttavia, il farmaco è ancora utilizzato negli Stati Uniti.Diversi inibitori di RdRp hanno mostrato risultati promettenti per il loro uso nel trattamento del nuovo SARS-CoV-2.Mentre è ancora necessario condurre ulteriori lavori per comprendere appieno i meccanismi responsabili della riduzione dell'attività antivirale di SARS-CoV-2, il loro potenziale nella cura degli individui infetti e persino nel porre fine a questa pandemia è estremamente prezioso.Dopo aver completato la sua laurea in Tossicologia con due minori in spagnolo e chimica nel 2016, Benedette ha proseguito gli studi per completare il suo Master in Tossicologia nel maggio del 2018. Durante la scuola di specializzazione, Benedette ha studiato la dermatotossicità della mecloretamina e della bendamustina;due agenti alchilanti della senape azotata utilizzati nella terapia antitumorale.Utilizza uno dei seguenti formati per citare questo articolo nel tuo saggio, documento o rapporto:Cuffari, Benedette.(2021, 19 marzo).In che modo gli inibitori di RdRp combattono SARS-CoV-2?.Notizie-medico.Estratto il 07 novembre 2022 da https://www.news-medical.net/health/How-Do-RdRp-Inhibitors-Combat-SARS-CoV-2.aspx.Cuffari, Benedette."In che modo gli inibitori di RdRp combattono SARS-CoV-2?".Notizie-medico.07 novembre 2022.